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PTT / SEU

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La Porpora Trombotica Trombocitopenica (di Moschowitz) e la Sindrome Emolitico Uremica (di Gasser) sono due affezioni acute e gravi in cui reticoli di fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi, danneggiando piastrine ed eritrociti in transito e determinando trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica. Anche il consumo di piastrine intrappolate in piccoli trombi multipli contribuisce alla trombocitopenia.

Sebbene la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome uremico-emolitica (SEU) siano spesso considerate come entità distinte, la forma adulta di SEU è considerata da alcuni una variante di PTT. Le caratteristiche comuni alle due sindromi sono l'emolisi microangiopatica, la piastrinopenia e la presenza di trombi piastrinici a livello dei piccoli vasi.

A differenza che nella PTT, nella SEU il danno renale è sempre presente e di maggiore gravità, mentre i sintomi a carico del sistema nervoso centrale sono rari.

 

La PTT colpisce prevalentemente soggetti fra i 10 e i 40 anni (rari i casi oltre i 50), con incidenza maggiore nel sesso femminile.

La SEU si manifesta di solito in soggetti più giovani, a volte in forma epidemica.

Se le due condizioni sono il più delle volte indistinguibili, fa eccezione la malattia epidemica dei bambini associata con l’Escherichia Coli entero-emorragico 0157 e con batteri, che producono la correlata tossina Shiga, è più spesso associata con remissioni spontanee.

 

Nella maggior parte dei pazienti la PTT-SEU compare improvvisamente e spontaneamente senza cause apparenti, sebbene le cause o le associazioni (riportate di seguito) siano chiare in alcuni pazienti.

  • Colite emorragica, associata a tossine Shiga di batteri, quali l’Escherichia Coli 0157 e la Shigella dysenteriae

  • Gravidanza, spesso indistinguibile da preeclampsia o eclampsia grave

  • Farmaci, quali chinino, ciclosporina, mitomicina C

  • Trapianto di midollo osseo allogenico

  • Carcinoma metastatico

  • Nessuna causa apparente (forma idiopatica)

 

Crisi di PTT o SEU possono essere scatenate in concomitanza di parti normali, rottura di placenta, preeclampsia, assunzione di contraccettivi orali, neoplasie maligne o infezioni.

La diagnosi differenziale di PTT/SEU deve essere posta con il LES e la sindrome di Evans; il riscontro di emolisi microangiopatica (testimoniato dalla presenza di schistociti), di leucocitosi neutrofila e di negatività del test di Coombs diretto sono indicativi di PTT/SEU.

L’incapacità di distinguere la PTT-SEU da sindromi correlate (per esempio, la pre-eclampsia) è enfatizzata da una identica microangiopatia trombotica dimostrata alla biopsia renale in questi e altri disordini (per esempio, sclerodermia, ipertensione accelerata, reazione di rigetto ad allotrapianto renale).

 

Patogenesi e ruolo del fattore di von Willebrand

 

Secondo alcuni, il meccanismo patogenetico primario è il rilascio in circolo di sostanze agglutinanti o aggreganti le piastrine. Gli aggregati piastrinici occludono e danneggiano le arteriole causando effetti ischemici a valle. L'adesione di altre piastrine contribuisce ad ulteriore danno vasale, piastrinopenia ed emolisi microangiopatica.

Secondo altri, invece, il difetto primario sta in un danno endoteliale arteriolare generalizzato, con conseguente attivazione piastrinica, aggregazione e trombo-formazione che causa piastrinopenia, emolisi microangiopatica e danno ischemico tissutale.

Studi recenti hanno dimostrato che pazienti affetti dalla forma cronica recidivante di PTT hanno un fattore von Willebrand plasmatico qualitativamente anormale, caratterizzato dalla presenza di multimeri "sopranormali" che possono causare aggregazione piastrinica in corrispondenza di stenosi vasali o in presenza di sostanze ad attività ristocetino-simile.

Eventi quali la gravidanza o le infezioni potrebbero indurre la secrezione di tali sostanze che, in presenza del fattore von Willebrand anormale, causano aggregazione piastrinica intravasale.

Il fattore di von Willebrand è sintetizzato dai megacariociti e dalle cellule endoteliali in forma di multimero ad alto peso molecolare, ma nel plasma si trova in forma di multimeri con peso molecolare compreso tra 500 e 10.000 kD. Un importante meccanismo di depolimerizzazione dei multimeri più grandi è la proteolisi da parte di proteasi presenti nel plasma, appartenenti alla famiglia di metalloproteinasi ADAMTS (A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type I motif - Blood, 15/09/2001, Vol. 98, No. 6, pp. 1662-1666).

Delle mutazioni a carico del gene ADAMTS13 mappato sul cromosoma 9q34 sono state evidenziate in famiglie con PTT congenita. Questo riscontro ha suggerito che la proteolisi fisiologica del vWF e/o di altri substrati di ADAMTS13 è necessaria per la normale omeostasi vascolare e dimostrato che un deficit di ADAMTS13 è il meccanismo molecolare responsabile della PTT (Nature 2001 Oct 4;413 [6855]:488-94).

L’inattivazione di ADAMTS 13 può avvenire per mutazioni del gene nelle rare forme familiari o per inibitori nelle forme sporadiche più comuni.

 

Sintomi, segni e diagnosi

 

Il paziente "tipico" è un giovane adulto che va dal medico per comparsa di:

  • febbre (98% dei casi)

  • anemia, di tipo emolitico intravascolare (96% dei casi)

  • manifestazioni emorragiche con piastrinopenia (96% dei casi)

  • manifestazioni neurologiche (agitazione, disorientamento, obnubilamento del sensorio o delirio, cefalea, paralisi di nervi cranici, emiparesi, afasia, disturbi visivi, convulsioni, deficit focali, coma) (92% dei casi)

  • segni di insufficienza renale (88 % dei casi)

  • ittero (42%)

Particolarmente drammatici possono essere i segni d'organo, derivanti dalla sofferenza:

  • a carico del SNC, quali la confusione e il coma;

  • epatica: ittero fluttuante (la bilirubina diretta e indiretta sono elevate per il combinarsi di emolisi e danno epatocellulare);

  • renale: proteinuria, ematuria e insufficienza renale acuta;

  • intestinale: dolori addominali, infarti intestinali;

  • cardiaca: aritmie da danno miocardico.

 

Laboratorio

 

I reperti sopra indicati si associano con caratteristiche lesioni che coinvolgono i vasi di organi, vale a dire multipli e soffici trombi costituiti da piastrine e fibrina, caratteristici delle vasculiti, senza infiltrati di granulociti dentro e attorno alle pareti vasali, localizzati primariamente alle giunzioni arterio-capillari, secondo un quadro descritto come microangiopatia trombotica.

Soprattutto con la biopsia gengivale ed ossea è possibile rivelare la presenza caratteristica, ma non patognomonica, di questi trombi jalini piastrinici circondati da fibrina a livello delle arteriole.

Gli esami di laboratorio in un paziente con porpora trombotica trombocitopenica dimostrano:

  • anemia (7-8 g/dL)

  • reticolocitosi

  • schistociti (eritrociti frammentati) all’esame morfologico dello striscio di sangue periferico

  • segni di emolisi intravascolare (iperbilirubinemia indiretta, aumento dell’LDH, riduzione dell’aptoglobina, emosiderinuria)

  • piastrinopenia (10-30 x 109/L) con diminuita sopravvivenza piastrinica e aumento dei megacariociti midollari

  • segni di insufficienza renale

  • test della coagulazione nella norma o borderline

 

Prognosi e terapia

 

Non trattata, la PTT-SEU è quasi sempre fatale, eccetto nella malattia epidemica dei bambini.

L’introduzione della plasmaferesi negli anni 70 ha sensibilmente cambiato la prognosi; ora essa, associata ai corticosteroidi e alla vincristina, con o senza aggiunta di farmaci antiaggreganti piastrinici, è il cardine del trattamento della porpora trombotica trombocitopenica, consentendo di rimuovere i multimeri di FvW ad alto peso molecolare ed essendo da sola responsabile del drammatico miglioramento della prognosi particolarmente nella PTT, che attualmente presenta una incidenza di remissione completa pari al 75-80% e più dei casi.

Alcuni pazienti trattati aggressivamente, con plasma-exchange possono guarire definitivamente, mentre altri hanno delle ricadute dopo un periodo di remissione.

In base a questo, si possono riconoscere due forme di PTT, una acuta e una cronica recidivante.

 

 La plasmaferesi viene continuata quotidianamente fino a che l’evidenza di attività della malattia non sia diminuita, processo che può durare da vari giorni a molte settimane.

Sono stati anche utilizzati i corticosteroidi e, ad alcuni pazienti, sono stati somministrati farmaci antipiastrinici (aspirina, dipiridamolo), sebbene il beneficio di questi farmaci sia incerto.

I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per molti anni; la maggior parte dei pazienti sperimenta solo un singolo episodio di PTT-SEU, ma possono verificarsi ricadute multiple che richiedono plasmaferesi.

Il trattamento con plasma-exchange va condotto con sedute giornaliere, mediante scambio di circa un volume del plasma del paziente, impiegando come liquido di sostituzione PFC o il plasma criosurnatante (plasma privato del crioprecipitato) che trova comunque indicazione assoluta nelle forme scarsamente o non responsive al plasma-exchange condotto impiegando PFC standard.

Il trattamento va proseguito fino al raggiungimento della remissione (normalizzazione del quadro neurologico e/o della funzione renale, della conta piastrinica e dei parametri di emolisi quali LDH e aptoglobina) e proseguito per altri 3-4 giorni dopo il raggiungimento della remissione (tapering). Contemporaneamente al trattamento con plasma-exchange va istituito un trattamento con cortisonici: metilprednisolone (Urbason f ev 8-20-40-250 mg) 1 mg/kg/die ev per i primi giorni di trattamento e in seguito prednisone (Deltacortene cp 5-25 mg) 1 mg/kg/die per os per un periodo totale di 1 mese circa.

Il trattamento cortisonico va quindi ridotto gradualmente fino a sospensione, monitorando la conta piastrinica e gli indici di emolisi.

La maggioranza degli Autori raccomanda contemporaneamente l'uso della vincristina.

Lo schema maggiormente in uso è il seguente: vincristina (f ev 1 mg) 1,4 mg/m2 di superficie corporea il giorno 1 seguito da 1 mg nei giorni 4, 7 e 10.

Nei casi resistenti al trattamento viene proposta da alcuni Autori la splenectomia.

 

Copyright © 2005-2006 - Francesco Angelo Zanolli                                        Aggiornato in data 23 gennaio 2006