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PTI (Werlhof)
PTI (Werlhof) Eparina

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La Porpora Trombocitopenica Idiopatica o morbo di Werlhof (PTI) è una piastrinopenia acquisita caratterizzata da distruzione su base immunologica delle piastrine, sostenuta da anticorpi diretti contro antigeni associati alla membrana piastrinica (autoanticorpi).

È la più frequente delle malattie emorragiche.

Da punto di vista patogenetico si distinguono una forma acuta post-infettiva ed una forma cronica.

La forma acuta colpisce prevalentemente bambini di entrambi i sessi di età compresa fra 2 e 6 anni. Spesso compare 2-3 settimane dopo un'infezione virale o, occasionalmente, dopo una vaccinazione antivirale. La rosolia è la causa scatenante più comune, seguita da morbillo, varicella e altre infezioni virali. Nella maggior parte dei casi è autolimitantesi: il 60% dei casi guarisce in 6 settimane, il 90% entro 6 mesi.

La PTI in età infantile va distinta dalla trombocitopenia alloimmune neonatale (NATP).

Nell’adulto la forma acuta è meno frequente; più tipicamente il decorso è cronico, con netta prevalenza del sesso femminile (3:1), tra i 20 e i 40 anni. 

La malattia è autoimmune dovuta al legame di autoanticorpi, generalmente IgG, ad antigeni di membrana piastrinica. È stato dimostrato che gli anticorpi sono quasi sempre diretti contro il complesso glicoproteico di membrana GPIIb/IIIa, che funge da recettore piastrinico per il fibrinogeno ed è pertanto essenziale per la normale aggregazione piastrinica.

È probabile che nella forma acuta di PTI abbiano importanza patogenetica anche complessi immuni legati alle piastrine. Questi complessi, formati da antigeni virali e anticorpi, possono causare aggregazione piastrinica e conseguente rimozione degli aggregati da parte dei macrofagi.

 

Clinica

 

Il quadro clinico è caratterizzato da manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose (porpora, gengivorragia, epistassi, metrorragie).

L’esordio con emorragie gravi (emorragie cerebrali) è infrequente.

L'insorgenza delle forme croniche di PTI è generalmente insidiosa, senza segni di pregressa patologia.

La gravità dei sintomi diminuisce col tempo e in più dell'80% dei casi si ha remissione completa nell'arco di circa 6 mesi, durante i quali il paziente gode di buone condizioni generali di salute, perché la gravità delle emorragie non è quasi mai tale da causare anemia.

Nonostante la milza sia la sede di distruzione delle piastrine, l'esame obiettivo non evidenzia alcuna alterazione a carico degli organi: in particolare, né linfoadenopatie né splenomegalia.

 

Laboratorio

 

I criteri diagnostici sono sovrapponibili in entrambe le forme.

La diagnosi differenziale con altre piastrinopenie da aumentata distruzione periferica si basa su criteri di esclusione: assenza di segni di patologia di base o di anamnesi positiva per assunzione di farmaci.

Il corretto inquadramento del paziente con morbo di Werlhof comprende l’aspirato midollare, che dimostra un aumentato numero di megacariociti; la ridotta sopravvivenza piastrinica stimola infatti la piastrinopoiesi, per cui il midollo osseo mostra di solito un numero di megacariociti aumentato.

L'esame del midollo osseo è fondamentale per differenziare la PTI da altre patologie associate a piastrinopenia.  

È poi importante escludere lupus erytematosus sistemico (LES), AIDS o disfunzioni tiroidee, condizioni che spesso si associano a piastrinopenia immunologica.

La ricerca di anticorpi antinucleo ed anti-DNA serve per escludere che la piastrinopenia sia espressione di LES e la ricerca di anticorpi anti-HIV per escludere tale causa.

Nelle forme acute di PTI la conta piastrinica è spesso inferiore a 20.000/mL e quella dei leucociti generalmente normale; il volume medio delle piastrine è aumentato, la sopravvivenza ridotta; il tempo di emorragia è prolungato per conte piastriniche inferiori a 50.000/mL.

Le piastrine sono spesso irregolari per forma e dimensioni, con prevalenza di forme giganti da accelerata produzione midollare; queste ultime funzionano meglio di quelle normali e per tale ragione i sintomi sono meno gravi di quanto ci si aspetterebbe sulla base della sola conta piastrinica.

Come conseguenza delle emorragie, nei casi più gravi, può comparire anemia.

 

Terapia della PTI in età infantile

 

Il trattamento dei bambini è ancora controverso.

Poiché la maggior parte dei bambini recupera spontaneamente in un lasso di tempo che può andare da vari giorni a diverse settimane, alcuni raccomandano soltanto una terapia di supporto.

Il trattamento cortisonico (prednisone 2 mg/kg/die) appare comunque ridurre la durata della trombocitopenia.

Un'opzione terapeutica alternativa allo steroide è rappresentata dalle Ig EV che si sono dimostrate superiori al cortisone con percentuali di risposta a 2 mesi di circa il 90%.

Essendo inoltre prive degli effetti collaterali dello steroide, specie sull'accrescimento osseo, attualmente le Ig EV costituiscono il trattamento di scelta della PTI del bambino.

In una percentuale compresa tra il 10 e il 20% dei casi, la PTI del bambino si protrae per oltre 6 mesi e viene pertanto definita cronica. Anche le forme croniche hanno generalmente un decorso benigno nei bambini, benché la conta piastrinica possa essere molto bassa.

In considerazione della tossicità dei farmaci abitualmente impiegati nella PTI cronica dell'adulto, il trattamento della forma cronica infantile si limita spesso a un attento follow-up e all'impiego della somministrazione intermittente delle Ig EV (vedi sopra) solo nei casi clinicamente sintomatici.

Per i bambini con PTI cronica che non rispondono ai corticosteroidi o alle Ig EV, la splenectomia è rinviata per almeno 6-12 mesi poiché il rischio di infezioni gravi aumenta nei bambini asplenici.

 

Terapia della PTI in età adulta

 

Non tutti i pazienti necessitano di terapia. In tutti i casi devono comunque essere sottoposti a un follow-up periodico in quanto il rischio di evoluzione acuta di una PTI (con rapida discesa della conta piastrinica e fenomeni emorragici) non è prevedibile.

I pazienti con una conta piastrinica al di sopra di 50.000/mL non presentano di solito emorragie spontanee; essi pertanto non necessitano di trattamento e possono andare incontro a interventi chirurgici o altre procedure invasive in condizioni di sicurezza.

Quelli con conte comprese tra 30.000 e 50.000/mL necessitano di controlli clinici e di laboratorio più frequenti, ma nemmeno in questo caso è necessario trattamento, a meno che non manifestino una diatesi emorragica significativa.

I pazienti con conte piastriniche di 20.000/mmc o inferiori per solito hanno una diatesi emorragica più o meno grave e necessitano di trattamento.

La terapia iniziale prevede sempre l'uso di cortisone: prednisone (per esempio Deltacortene cp 5-25 mg) 1-1,5 mg/kg/die per os. Con tale approccio, la conta piastrinica aumenta fino a superare 50.000/mL in circa una settimana e si normalizza entro 15 giorni nel 75% dei casi (secondo la maggior parte delle casistiche).

La terapia va successivamente protratta per altri 15 giorni alla medesima dose e quindi scalata fino a sospensione nell'arco di altre 2-3 settimane.

La maggioranza dei casi, tuttavia, recidiva dopo sospensione dello steroide o durante la riduzione del dosaggio del farmaco (80-90% dei casi).

Particolari problemi pone il trattamento del sanguinamento acuto in atto.

La trasfusione di concentrati piastrinici è raramente indicata in quanto l'effetto è di breve durata. Tuttavia può essere risolutiva per controllare un sanguinamento acuto, specialmente se pericoloso per la vita del paziente, per la sua entità o per la sede (emorragia endocranica, emoperitoneo, tamponamento pericardico) .

Un approccio alternativo è rappresentato dall'infusione di immunoglobuline per via endovenosa (Ig EV) ad alte dosi, ad esempio: Sandoglobulina (f 1-3-6-12 g) o Igvena (f 0,5-2,5-5 g) 1 g/kg/die ev per 2 giorni. Questo schema si è rivelato in grado di incrementare la conta piastrinica entro 3 giorni circa nella maggioranza dei casi trattati. In alternativa, sono stati proposti anche regimi a più basso dosaggio (400 mg/kg/die).

Il meccanismo d'azione del trattamento con Ig EV consisterebbe nell'effetto combinato della riduzione della capacità di fagocitosi dei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale associato a una inibizione della sintesi anticorpale. Questo effetto è tuttavia di breve durata, con un picco dopo 5-6 giorni dalla infusione, seguito da un rapido declino della conta piastrinica.

Nei pazienti responsivi al trattamento con Ig EV è stata proposta anche un'infusione di 400-800 mg/kg/die ogni 1-4 settimane, quale terapia di mantenimento.

Un'altra terapia, proposta nel trattamento dell'urgenza emorragica solo di soggetti positivi per l'antigene D del sistema Rh, consiste nel somministrare immunoglobuline anti-D.

Il loro meccanismo d'azione è probabilmente mediato dal blocco dei macrofagi da parte delle emazie del paziente ricoperte di immunoglobuline anti-D.

Gli schemi proposti sono: Partobulin (f 250 mg) oppure Partogamma (f 100-200-300 mg) 1000 mg ev per 3 giorni  oppure 25 mg/kg il primo giorno, seguito dalla somministrazione della medesima dose nei giorni 3 e 4 in caso di mancata risposta.

Il loro effetto sulla conta piastrinica è generalmente transitorio; tuttavia, è possibile prevedere una terapia di mantenimento cronica con 500 mg intramuscolo ogni 1-3 settimane, secondo la durata dell'effetto.

Spesso si ha ricaduta prima della sospensione completa del trattamento: nel caso di resistenza alla terapia corticosteroidea o, più frequentemente, di risposta transitoria e legata ad alte dosi, nonché in presenza di elevato rischio emorragico, si ricorre alla splenectomia.

Questa rappresenta il trattamento definitivo con una remissione completa stabile a lungo termine nell'80% dei casi circa.

Il meccanismo d'azione della splenectomia consiste nella contemporanea rimozione di una delle più importanti sedi di sequestro piastrinico unitamente a quella di tessuto linfoide responsabile della produzione autoanticorpale.

La splenectomia può essere procrastinata nel caso di pazienti con risposta parziale al cortisone, ma con una conta piastrinica tale da garantire una sufficiente emostasi (>30.000/mL).

La risposta alla splenectomia generalmente si osserva dopo qualche giorno dall'intervento, di rado oltre i 10 giorni.

Essendo la milza sito di produzione degli auto-anticorpi anti-piastrine e di rimozione dal circolo delle piastrine ricoperte di anticorpi ma essendo possibile che quelle particolarmente cariche di auto-anticorpi siano rimosse dal circolo soprattutto a livello epatico la splenectomia è un trattamento raramente efficace per i pazienti con piastrine molto cariche di immunoglobuline.

Un problema terapeutico ancora non risolto è rappresentato dal 20% circa dei casi in cui persiste una piastrinopenia importante anche dopo la splenectomia. In questi pazienti, dopo avere escluso la presenza di una milza accessoria, si deve valutare il rapporto rischi-benefici di ulteriori trattamenti: anche quando rimangono piastrinopenici, infatti, la loro tendenza emorragica diminuisce sostanzialmente ed i farmaci a disposizione possono risultare inutilmente tossici.

In questi casi, definiti resistenti o refrattari, un primo elemento da considerare è se esista effettivamente la necessità o meno di trattare la trombocitopenia.

Se la conta piastrinica è al di sopra delle 30.000/mL, le complicanze emorragiche gravi sono infrequenti: in questi casi sono pertanto consigliabili solo un'attenta osservazione e l'uso di cortisone o di Ig EV in caso di eventi emorragici. Se invece la piastrinopenia è di maggiore, o di pari entità, ed è presente una diatesi emorragica, si pone l'indicazione a un trattamento.

In questi casi l'obiettivo terapeutico è ridurre il rischio di sanguinamento mantenendo una conta piastrinica per quanto possibile stabilmente al di sopra delle 30.000/mL. Allo scopo, un possibile approccio è rappresentato dall'uso continuativo di basse dosi di cortisone (es. prednisone 10 mg/die o 10 mg a giorni alterni).

Nei pazienti non responsivi al cortisone e alla splenectomia, o con controindicazioni nei confronti del trattamento cortisonico, sono possibili differenti opzioni (vedi tabella).

 

Farmaco e dose

Effetti collaterali

Risultati riportati

Azatioprina

(Azatioprina cp 50 mg)

2 mg/kg/die

Inibizione midollare

Incremento della conta piastrinica entro 4 in più del 60% dei casi;

mantenimento di una conta piastrinica normale dopo sospensione nel 25% dei casi

Ciclofosfamide

(Endoxan cnf 50 mg)

2 mg/kg/die

Inibizione midollare,

cistite emorragica, alopecia,

secondi tumori (raro)

Vincristina

(Vincristina f 1 mg)

2 mg/sett. ev per 4-6 sett.

o

Vinblastina

(Velbe f 10 mg),

10 mg/sett. ev per 10 sett.

Vincristina: neuropatia periferica, ileo paralitico

 

Vinblastina: Inibizione midollare

Incremento della conta piastrinica entro qualche giorno nella maggioranza dei casi ma ritorno ai livelli iniziali entro pochi giorni o settimane

Danazolo

(Danatrol cp 50-100-200 mg), 400-800 mg/die fino all’ottenimento della risposta clinica

Nausea, ritenzione idrica, danno epatico, dismenorrea, peggioramento della trombocitopenia

Incremento della conta piastrinica fino al 60% dei casi;

minore tossicità rispetto ai farmaci sopra riportati

Ig EV

Sandoglobulina (f 1-3-6-12 g) o Igvena (fl 0,5-2,5-5 g)

400-1000 mg/die ev, secondo uno schema di infusione intermittente ogni 1-4 sett.

Cefalea, flush cutaneo, febbre (2% dei casi);

emolisi AB0-mediata (rara), setticemia (rara)

Incremento della conta piastrinica nella maggioranza dei casi dopo 1-2 giorni; risposta transitoria: pochi giorni o settimane dopo la sospensione

 

 

Vari studi hanno riportato risultati soddisfacenti con l'impiego di schemi polichemioterapici identici a quelli utilizzati nella terapia dei linfomi B: ciclofosfamide e prednisone associati a vincristina (CVP) o a vincristina e procarbazina (CMOPP) o a etoposide (CEP).

La trasfusione di piastrine nei pazienti con PTI è controindicata non solo perché inefficace, ma anche per la possibile stimolazione del sistema immunitario da parte di agenti presenti nel materiale trasfuso, con secondario aumento del titolo anticorpale.

I concentrati piastrinici devono essere somministrati soltanto ad un paziente in pericolo di vita.

 

PTI in gravidanza

 

Un problema particolare è rappresentato dalla PTI in gravidanza.

Potendo gli autoanticorpi anti-piastrine di classe IgG passare per via trans-placentare dalla madre al feto, quest'ultimo può presentare alla nascita una piastrinopenia transitoria.

Il parto mediante taglio cesareo è pertanto indicato al fine di prevenire il rischio di un'eventuale emorragia endocranica nel neonato, possibile con il parto per via vaginale.

In caso di grave piastrinopenia materna, è consigliabile la somministrazione di steroidi (prednisone 30-40 mg/die) nei giorni che precedono la data stabilita per il parto, al fine di minimizzare le eventuali complicanze emorragiche del neonato.

La conta piastrinica va comunque monitorata quotidianamente nel neonato e, in caso di grave piastrinopenia, adeguatamente trattata con terapia cortisonica.

Generalmente si utilizza idrocortisone (per esempio Flebocortid f 100-500-1000 mg o Solucortef f 100-250-500 mg) 1 g ogni 12 ore, seguito eventualmente da prednisone 1-2 mg/kg/die per os per qualche giorno fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabilmente soddisfacente.

La terapia viene poi gradualmente ridotta nell'arco di pochi giorni.

 

Copyright © 2005-2006 - Francesco Angelo Zanolli                                        Aggiornato in data 23 gennaio 2006