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Policitemia vera
Policitemia vera Mielofibrosi Trombocitemia

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Eritrocitosi

 

La Policitemia primitiva (morbo di Vaquez) è un disordine mieloproliferativo cronico caratterizzato da un aumento della concentrazione emoglobinica e della massa eritrocitaria (eritrocitosi).

 

Incidenza e fisiopatologia

 

La policitemia vera ha un’incidenza di circa 5 casi per 1.000.000 di persone e interessa con maggiore frequenza il sesso maschile (circa 1,4:1).

Al momento della diagnosi l’età media è di 60 anni (range 15-90 anni); all’esordio, solo il 5% dei pazienti ha meno di 40 anni; rarissimo è l'esordio in età infantile.

Studi su donne policitemiche eterozigoti rispetto al locus per il G6PDh legato al cromosoma X hanno dimostrato che gli eritrociti, i neutrofili e le piastrine hanno tutti lo stesso isoenzima G6PDh, rilievo a favore della tesi dell’origine clonale di tale patologia a livello di una cellula staminale pluripotente.

La causa di tale proliferazione è ignota.

Circa il 25% dei pazienti presenta infine una riduzione della sopravvivenza eritrocitaria e manca della capacità di un adeguato incremento dell’eritropoiesi; si sviluppano anemia e mielofibrosi. Un’emopoiesi extramidollare si verifica nella milza, nel fegato e in altre sedi con potenzialità emopoietica.

 

Sintomi e segni

 

Alcuni pazienti sono asintomatici e il primo sospetto si ha con un esame routinario del sangue.

I disturbi (debolezza, cefalea, sensazione di testa vuota, disturbi visivi, affaticamento, dispnea) possono essere attribuiti all’espansione del volume ematico e all’iperviscosità.

Frequentemente viene lamentato prurito, specialmente dopo un bagno caldo. La faccia può essere rubizza e le vene retiniche congeste.

Comune è una diatesi emorragica.

Comune è l’epatomegalia e più del 75% dei pazienti presenta splenomegalia (che può essere notevole, arrivando fino alla cresta iliaca); se si verifica un infarto splenico può essere auscultato uno sfregamento.

I pazienti possono presentarsi con un’ulcera peptica, una trombosi, la sindrome di Budd-Chiari o un dolore osseo. Le complicanze dell’iperuricemia (per esempio gotta, calcoli renali) tendono a manifestarsi più tardivamente.

Il midollo osseo talora appare normale, ma di solito è ipercellulare; l’iperplasia coinvolge tutti gli elementi midollari e rimpiazza il grasso midollare. Vi è inoltre un aumento della reticolina; può essere rilevata una progressiva splenomegalia causata dall’emopoiesi extramidollare.

Il Fe midollare è assente in più del 90% dei pazienti, anche quando non siano stati eseguiti salassi.

Sono presenti un aumento della produzione e del turnover eritrocitario, dei neutrofili e delle piastrine.

I megacariociti aumentati in quantità possono presentarsi in aggregati ("clumps").

Con il tempo, l’attività eritropoietica midollare si riduce. Leucociti immaturi e precursori degli eritrociti possono ritrovarsi nel sangue periferico, mentre si sviluppano marcata anisocitosi, poichilocitosi, con microciti, ellissociti e cellule a goccia.

I neutrofili e le piastrine possono essere morfologicamente anomali e il loro numero può aumentare.

Durante questa "fase silente", possono svilupparsi anemia e trombocitopenia.

L’anomala funzione piastrinica spesso porta a problemi emostatici.

Dal momento che gli interventi chirurgici possono essere rischiosi, il trattamento chirurgico deve essere rinviato fino a quando l’Ht si sia ridotto <42% e le piastrine < 600.000/mL).

 

Diagnosi

 

Si deve supporre l'esistenza di una PV negli uomini con Ht > 54% e nelle donne con Ht > 49%.

Trattandosi di una panmielosi, la diagnosi è chiara nei pazienti con aumento di tutte e tre le componenti ematiche periferiche, splenomegalia e senza evidenza di eritrocitosi secondaria.

Poiché l’ematocrito rappresenta il rapporto tra eritrociti circolanti ed unità di volume di sangue intero, un Ht elevato può essere causato da una riduzione del volume plasmatico.

Quindi, una diagnosi di eritrocitosi vera è basata sulla dimostrazione di una massa eritrocitaria aumentata.

Una volta che l’eritrocitosi è stata stabilita, ne deve essere ricercata la causa, per poter arrivare alla classificazione.

 

Tipo

Eziologia

Primaria

Policitemia vera

Secondaria

Ridotta ossigenazione tissutale:

  • patologia polmonare;

  • alta quota;

  • shunt intracardiaci;

  • sindromi da ipoventilazione;

  • Hb anomale, compresa la carbossiemoglobinemia indotta dal fumo

  • Produzione aberrante di eritropoietina;

  • tumori, cisti

Relativa (falsa)

Emoconcentrazione:

  • diuretici,

  • ustioni,

  • diarrea

Stress (sindrome di Gaisböck)

 

Per la diagnosi ci si può avvalere di numerosi test, tra i quali:

  • Conta piastrinica

  • Conta e formula leucocitaria

  • Emogasanalisi

  • Carbossiemoglobina

  • Fosfatasi alcalina leucocitaria

  • dosaggio B12 e capacità di legame per la B12

  • Esame urine

  • Ecografia renale, urografia o TC

  • P50 (pressione parziale di O2 relativa a una saturazione dell’Hb del 50%)

 

Ci si può inoltre avvalere di un percorso decisionale ben definito.

 

 

Si considera significativa di policitemia una massa eritrocitaria, misurata con eritrociti marcati con cromo radioattivo (51Cr), > 36 mL/kg nell'uomo (normale 28,3 ± 2,8  mL/kg) e > 32 mL/kg nella donna (normale 25,4 ± 2,6 mL/kg).

 

Nella eritrocitosi relativa (spuria) (policitemia da stress o sindrome di Gaisböck), la massa è normale e l’aumento dell’Ht è causato da una riduzione del volume plasmatico.

Più comune è l’eritrocitosi secondaria a patologia polmonare, a policitemia del fumatore causata da elevati livelli di carbossiemoglobina e a tumori producenti sostanze eritropoietiche.

 

Se la concentrazione arteriosa di O2 è < 92%, un’ipossia tissutale può essere alla base dell’eritrocitosi. L’indice di fosfatasi alcalina leucocitaria (FAL) si valuta mediante una colorazione istochimica specifica per un enzima dei neutrofili. L’indice di FAL risulta elevato nel 75% dei pazienti con PV, mentre risulta di solito normale nei pazienti con altre cause di eritrocitosi. Tuttavia, dal momento che febbre, infezioni o infiammazioni possono aumentare i livelli di FAL, l’indice di quest’ultima è utile per porre diagnosi di PV solo in assenza di tali stimoli. L’esame delle urine può far rilevare un’ematuria microscopica mentre l’ultrasonografia renale o la TAC possono rivelare una lesione renale alla base di una eritrocitosi secondaria. La P50 (pressione parziale di O2 relativa a una saturazione dell’Hb del 50%) rappresenta una valutazione dell’affinità dell’Hb per l’O2 ed esclude un’alta affinità dell’Hb (un’anomalia congenita) quale

causa di eritrocitosi.

 

I pazienti con PV hanno livelli bassi o indeterminabili di eritropoietina sierica; quelli con eritrocitosi indotta da ipossia hanno livelli elevati; quelli con eritrocitosi associata a tumore hanno livelli normali o aumentati.

 

Mentre nei pazienti sani o in quelli con eritrocitosi secondaria il midollo necessita dell’aggiunta di eritropoietina per formare colonie eritroidi in coltura, il midollo osseo prelevato da pazienti con PV ha la capacità di formare colonie eritroidi endogene, cioè senza necessità di aggiungere eritropoietina.

 

Altre alterazioni nei dati di laboratorio possono rilevarsi nella PV: iperuricemia e iperuricosuria si hanno nel 30% dei pazienti; possono essere presenti alterazioni qualitative della funzione piastrinica; la vitamina B12 e la capacità di legame per la B12 risultano frequentemente elevate.

 

I criteri diagnostici utilizzati per la diagnosi di Policitemia Vera sono riassunti in tabella.

 

Prognosi

 

Senza trattamento, il 50% dei pazienti sintomatici muore entro 18 mesi dalla diagnosi. Nei pazienti trattati la sopravvivenza media varia da 7 a 15 anni.

La trombosi rappresenta la causa di morte più frequente, seguita dalle complicanze della metaplasia mieloide, dall’emorragia e dallo sviluppo di una leucemia.

L’incidenza della trasformazione in una leucemia acuta è maggiore nei pazienti trattati con fosforo radiattivo (32P) o con agenti alchilanti rispetto a quelli trattati solo con salassi.

La PV che si trasforma in una leucemia acuta è più resistente alla chemioterapia d’induzione rispetto a una leucemia de novo.

 

Terapia

 

Poiché la PV è la sola forma di eritrocitosi per la quale ci possa essere l’indicazione a una terapia mielosoppressiva, è fondamentale un’accurata diagnosi.

La terapia deve essere individualizzata sulla base dell’età, del sesso, dello stato di salute, delle manifestazioni cliniche e dei rilievi ematologici.

Il salasso è parte integrante della terapia e può rappresentare il solo regime terapeutico necessario. Esso costituisce il trattamento di scelta per le donne in età fertile e per i pazienti < 40 anni, dal momento che non è mutagena ed elimina i sintomi dell’ipervolemia.

Inizialmente i pazienti devono essere sottoposti a un salasso di 300-500 mL a giorni alterni finché l’Ht non sia < 45%.

I salassi devono essere eseguiti con maggiore cautela (cioè, 200-300 mL due volte/settimana) nei pazienti anziani e in quelli con malattie cardiache o cerebrovascolari.

Una volta che l’Ht si sia normalizzato, il paziente va controllato mensilmente e salassato se l’Ht è >45%.

Interventi chirurgici d’urgenza devono essere preceduti da un salasso sufficiente a normalizzare il volume eritrocitario.

Se necessario, il volume intravascolare può essere mantenuto con soluzioni cristalloidi o colloidali.

La terapia mielosoppressiva può essere indicata per i pazienti con conta piastrinica >1×106/mL, con disturbi a causa della visceromegalia, con trombosi, con sintomi causati dall’ipermetabolismo o con prurito ribelle a terapia e per i pazienti anziani o in quelli con malattie cardiovascolari che non tollerino bene la flebotomia.

Il fosforo radioattivo (32P) ha successo nell’80-90% dei casi. È ben tollerato e richiede minori controlli clinici quando la malattia è controllata. Tuttavia, il 32P si associa a un’aumentata incidenza di trasformazione in leucemia acuta, per cui tale forma di trattamento richiede un’accurata selezione dei pazienti (per esempio, è indicata nei pazienti con età >70 anni).

Le remissioni possono durare da 6 mesi a diversi anni.

Dopo aver raggiunto la normalizzazione dell’Ht (40-45%) con i salassi, si somministrano EV 32P 2,7 mCi/m2 di ASC (dose totale 5 mCi). Tale dose in genere normalizza la conta piastrinica e l’Ht in 4-8 settimane. Il 32P può essere ripetuto e la dose aumentata se non si è raggiunto il controllo della malattia. Se non c’è risposta dopo 3 iniezioni durante il primo anno di terapia, il paziente va trattato con salasso o con idrossiurea.

Gli agenti alchilanti sono leucemogeni e devono essere evitati. Tuttavia l’idrossiurea, che agisce inibendo l’enzima ribonucleoside-difosfato-reduttasi, si è dimostrata un successo nei pazienti nei quali è indicata la terapia mielosoppressiva. L’idrossiurea è stata utilizzata per questo scopo per molti anni; la sua sicurezza concernente la leucemogenesi continua a essere studiata.

I pazienti vengono salassati fino a raggiungere un normale Ht (40-45%) e viene somministrata idrossiurea alla dose di 10-15 mg/kg/die PO.

Il paziente viene controllato, con un emocromo completo, settimanalmente.

Quando la condizione si è stabilizzata, gli intervalli tra gli emocromi vengono allungati a 2 e, in seguito, a 4 per settimana.

Se i leucociti scendono a < 4.000/mL o le piastrine a < 100000/mL, l’idrossiurea viene sospesa e poi ripresa a una dose ridotta del 50% quando l’emocromo si sia normalizzato.

Per i pazienti con controllo insoddisfacente, che richiedano frequenti flebotomie o trombocitemici (piastrine > 600.000/mL), la dose può essere incrementata di 5 mg/kg/die a intervalli mensili, con un monitoraggio frequente finché non sia stato raggiunto il controllo.

La tossicità acuta è minima; occasionalmente i pazienti sviluppano un rash cutaneo, sintomi gastro-intestinali o febbre.

L’interferon-a è stato utilizzato per i pazienti che non tollerano l’idrossiurea o per quelli in cui il farmaco non controlla la conta ematica periferica.

La dose iniziale tipica di interferon-a è 3,0 x 106 U SC 3 volte/sett.

Il costo, la tossicità acuta e la sicurezza a lungo termine sono elementi importanti per il suo uso.

L’iperuricemia può essere trattata con allopurinolo PO (300 mg/die).

Il prurito può essere trattato con antistaminici, ma spesso è di difficile controllo.

Dopo il bagno la pelle deve essere asciugata delicatamente.

Sono state usate con successo anche la colestiramina PO 4 g tid, la ciproeptadina 4-16 mg qid PO o la cimetidina 300 mg qid PO.

L’aspirina lenisce i sintomi dell’eritromelalgia (gonfiore e infiammazione delle dita dei piedi).

 

Copyright © 2005-2006 - Francesco Angelo Zanolli                                        Aggiornato in data 23 gennaio 2006